Calprotectin

Reviewed By; Ms. Donya Daoud

استخدام Calprotectin البراز في التهاب الأمعاء 

The Use of Fecal Calprotectin in Inflammatory Bowel Disease

ما هو كالبروتكتين البراز؟ What is fecal calprotectin?

الكالبروتكتين هو بروتين مرتبط بالكالسيوم calcium والزنك zinc، والذي يمكن اعتباره محدداً للعدلات، على الرغم من وجود مستويات منخفضة منه في خلايا بلعمية أخرى. يساوي الـ Calprotectin ما يقرب من 60 ٪ من البروتينات القابلة للذوبان في مجموع العصارة الخلوية للعدلات neutrophils (المعتدلات). والعدلات neutrophils هي الكريات البيض الحبيبية المنشطة الشائعة التي تحدد الحالة الاتهابية الحادة، وذلك استجابةً لعدد من العوامل.

وهو بروتين مشتق من الكريات البيض العدلات، يمثل نحو 60% من البروتينات الموجودة ضمن سيتوبلاسما الكرية البيضاء المحببة بالإضافة الى وجود كمية ضئيلة منه حوالي 5% في الكريات الوحيدة.

أي أن الكالبروتكتين هو مشعر يدلنا على احتمالية أن يكون سبب الإسهال التهابياً. 

تعكس كمية الكالبروتكتين عدد العدلات (المعتدلات) neutrophils المشاركة في الالتهاب. وقد تأكد هذا بشكل واضح في الأمراض الالتهابية المعوية من خلال الارتباط الكبير بين مستويات الكالبروتكتين البرازي والمقاييس الأخرى للالتهاب الحاد.  

وباختصار، يعتبر اختباراً هاماً للتمييز بين الإسهالات وظيفية المنشأ IBS غير الإلتهابية (متلازمة الامعاء الهيوجة) عن الإسهالات الإلتهابية  IBD (داء كرون، التهاب الكولون القرحي(

كيف يتم قياس الكالبروتكتين البرازي؟ How is fecal calprotectin measured?

إن الطريقة الشائعة في أخذ العينات البرازية هي استخدام عبوة جمع البراز، التي تحتوي على نتوء صغير على الوجه الداخلي لغطاءها.

ثم يتم تقييم Calprotectin بواسطة مقايسة الامتزاز المناعي المرتبط بالإنزيم (ELISA) في خلاصة مصنوعة من أقل من 1 غرام من عينة البراز.

كما يمكن قياس هذا البروتين بتقانة الفلورة المناعية التي يتميز بها جهاز I-Chroma II

ماهي التراكيز غير الطبيعية للـ calprotectin البرازي؟

What are considered to be abnormal concentrations of fecal calprotectin?

تشير معظم الدراسات، عندما نستخدم الاختبارات الكمية، إلى أن المعدل الطبيعي يتراوح بين 10 و 50 أو 60 mg/kg .

ما هي حساسية ودقة الكالبروتكتين البرازي لتشخيص أدواء الأمعاء الإلتهابية؟

What is the sensitivity and specificity of fecal calprotectin for diagnosing IBD?

كما ذكر سابقاً، فإن اختبار الكالبروتكتين البرازي هو مقياس كمي وظيفي للالتهاب المعوي، وهو محدد للالتهاب كداء كرون والتهاب الكولون القرحي  وليس للمرض. وهو اختبار يكمل التنظير السريري عادةً. من المؤكد أن الكالبروتكتين البرازي له القدرة على استخدامه كاختبار فحص تشخيصي (على عكس مجرد اختبار تشخيصي).

إن نتيجة التحليل غير الطبيعية تشير ببساطة إلى التهاب معوي ناتج عن أي مسبب. هناك العديد من الأمراض المعوية مثل داءالأمعاء الإلتهابي (IBD) وبعض الإسهالات الإلتهابية الخمجية ترتبط بمستويات غير مرتفعة من الكالبروتكتين.

كما أنه يعتبر اختباراً هاماً للتمييز بين الإسهالات وظيفية المنشأ IBS غير الإلتهابية (متلازمة الامعاء الهيوجة) عن الإسهالات الإلتهابية  IBD (داء كرون، التهاب الكولون القرحي(

وذلك : بـ

حساسية بنسبة: 93%

و نوعية بنسبة: 96%

هل يمكن أن يحل اختبار الكالبروتكتين البرازي محل التنظير الداخلي عند مرضى التهاب الأمعاء IBD؟

Can the fecal calprotectin test replace endoscopy in patients with IBD?

هناك عدد من الحالات التي يكون فيها calprotectin البرازي مفيداً في الكثير من أدواء الأمعاء الإلتهابية IBD، حيث عادةً ما يوفر بيانات تكميلية للتنظير

و من ناحية أخرى يشير وجود مستوى مرتفع للكالبروتكتين في البراز إلى هجرة العدلات  من الدم إلى الغشاء المخاطي المعوي، والذي يحدث أثناء التهاب الأمعاء, قد يغني هذا الاختبار في ظل سيناريو سريري محدد، الحاجة إلى تنظير الكولون الباضع، أو قحص الخلايا البيضاء الموسومة بالمواد المشعة.

هل يمتلك الكالبروتكتين البرازي أيضاً دور للتنبؤ بشفاء المخاطية؟

Does fecal calprotectin also have a role for predicting mucosal healing?

لقد خلقت عوامل علاجية جديدة لعلاج مشكلة التهاب الأمعاء IBD موجة من الحماس، ليس فقط بسبب فعاليتها وآثارها الجانبية المقبولة، ولكن بسبب إمكانية تحقيق الشفاء للمخاطية. حيث يختلف تعريف شفاء المخاطية بين الدراسات المختلفة، وليس هناك تعريف مقبول عالمياً. وتحدد معظم التجارب السريرية شفاء المخاطية على أساس التنظير الداخلي وعينات الخزعة. ويعمل هذا التعريف للتجارب والأخصائيين في أمراض الجهاز الهضمي الذين يقومون بإجراء تنظير للقولون ، ولكنه غير عملي في الممارسات السريرية ذات الموارد المحدودة. إذا تم تعريف شفاء المخاطية على أنه عدم وجود التهاب حاد، فيمكن تقييم ذلك بواسطة اختبار calprotectin البرازي، الذي تمثل نتائجه الأمعاء بالكامل بدلاً من عينات الخزعة الصغيرة التي قد لا تعكس صورة شاملة عن حالة كامل الأنبوب الهضمي.

الحالات التي يرتفع فيها الكالبروتكتين:

•         حيث يرتفع الكال بروتكتين في الحالات التالية:

•         الاسهالات الجرثومية والفيروسية (التهاب المعدة والامعاء الانتاني).

•         داء الزلاقي.

•         البوليبات المعوية.

•         اللمفومات (السرطانات) المعوية.

استطبابات طلب هذا التحليل:

•         تشخيص ومراقبة سير مرض التهاب الكولون القرحي ومرض داء كرون وهو بهذا يقلل من الحاجة الى اللجوء للكشف بمنظار القولون أو الاختبارات التي تعتمد على المواد المشعة وذلك في ظل سيناريو سريري محدد.

•         التشخيص التفريقي بين الأمراض العضوية والوظيفية للسبيل المعدي المعوي.

            References; 

1. Bunn SK, Bisset WM, Main MJ, Gray ES, Olson S, Golden BE. Fecal calprotectin: validation as a noninvasive measure of bowel inflammation in childhood inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2001;33(1):14–22. 
2. Johnson MW, Maestranzi S, Duffy AM, et al. Faecal calprotectin: a noninvasive diagnostic tool and marker of severity in pouchitis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2008;20(3):174–179. 
3. Smith LA, Gaya DR. Utility of faecal calprotectin analysis in adult inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol. 2012;18(46):6782–6789. 
4. Walsham NE, Sherwood RA. Fecal calprotectin in inflammatory bowel disease. Clin Exp Gastroenterol. 2016;9:21–29. 

Ammonia blood test

Reviewed By; Dr.Raghad Betnjaneh

تحليل نسبة النشادر (الأمونيا – NH3) في الدم وأهميته 

Ammonia - NH3 Ratio Test In Blood & Its Importance

يتم إجراء هذا التحليل للكشف عن المستويات المرتفعة للنشادر (الأمونيا – Ammonia) في الدم التي قد تسببها أمراض الكبد الحادة والعيوب الوراثية المؤثرة في الاستقلاب مثل:

الفشل الكلوي

وعيوب دورة اليوريا

واضطرابات استقلاب الحموض العضوية

والتي تؤدي إلى اضطرابات في السلوك والإدراك وتسبب الإقياء المتكرر لدى حديثي الولادة والخمول، وقد تصل الأعراض إلى الغيبوبة.

تعد مادة (الأمونيا – Ammonia) من النواتج الاستقلابية التي تتكون بصورة أساسية بواسطة فلورا الأمعاء أثناء هضم البروتينات. وتنتقل إلى الكبد حيث يتم تحويلها إلى اليوريا، والتي تنتقل بدورها إلى الكليتين حيث يتم التخلص منها عبر البول وإذا لم يكتمل تحويل الأمونيا خلال دورة اليوريا، فإنها تتجمع في الدم وتنتقل منه إلى الدماغ، وذلك في حالات أمراض الكبد واعتلالاته المختلفة، ولابد من معالجتها قبل أن تسبب وذمة دماغية وما يتبعها من اضطرابات عقلية وعصبية تؤدي إلى الموت. ومن أهم هذه الحالات:

   1.   وذمة الدماغ الاستقلابية الحادة Acute Metabolic Encephalopathy

    2.  متلازمة راي Reye Syndrome.

عادة ما تكون الأعراض الأولية لارتفاع نسبة أمونيا الدم هي الخمول lethargy وسوء التغذية poor feeding، والإقياء المتكرر، حيث أن الخمول المرتبط بهذه الحالات قد يؤدي إلى غيبوبة coma. ويمكن ملاحظة علامات أخرى مثل حركات عضلية غير طبيعية، وأعراضاً دالة على الوذمة الدماغية ونزيف دماغي في بعض الأحيان.

وكما ذكرنا، ترتفع نسبة الأمونيا في الدم بسبب عدم تصفيتها بشكل كامل من الكبد، نتيجة الاعتلالات الكبدية المختلفة مثل: 

       -  أمراض الكبد الحادة: إن حدوث تليف أو تشمُّع في الكبد يحد من قدرته في معالجة الأمونيا ويمكن ملاحظة المستويات المرتفعة من الأمونيا في الدم عند الأشخاص المصابين بأمراض خاصة النزوف الهضمية أو حدوث اختلال في توازن الشوارد في الجسم والتي تكسر المعاوضة في مرضى التشمع.

       -  نقص تروية الكبد: حيث تقل قدرة الأمونيا على الوصول إلى الكبد لتتم معالجتها.

       -  متلازمة رايReye Syndrome: وهي حالة مرضية نادرة تؤثر على الكبد وتتميز في ارتفاع مستوى الأمونيا وانخفاض مستوى سكر الغلوكوز في الدم. تصيب هذه المتلازمة بشكل أساسي الأطفال واليفع ، ويظهر هذا المرض غالباً بعد الإصابة بعدوى فيروسية مثل الانفلونزا والحماق. وجدير بالذكر أن الأطفال ممن يتعاطون الأسبرين يكونون أكثر عرضة لخطر الإصابة بهذا المرض. 

إضافةً إلى: 

      -   الفشل الكلوي: حيث تكون الكليتين غير قادرتين على التخلص من اليوريا الموجودة في الجسم مما يؤدي إلى تجمع الأمونيا في الدم.

     -    والعيوب الوراثية النادرة في دورة اليوريا: مثل وجود نقص أو حدوث خلل في انزيم واحد أو اكثر من الإنزيمات اللازمه لإتمام عمليه تحول إلى الأمونيا.

ماذا تعني نتائج التحليل؟ ?What do test results mean

      ·  تشير الزيادة الملحوظة في تركيز الأمونيا في الدم إلى:

     1. عدم كفاءة الجسم في معالجة الأمونيا والتخلص منها وقد يكون هذا هو سبب ظهور العلامات والأعراض المرضية على المريض.

    2.  في الرضع يشير لوجود عيب وراثي في دورة اليوريا

    3.  يشير ارتفاع مستوى الأمونيا وانخفاض مستوى سكر الغلوكوز في الدم إلى وجود متلازمة راي Reye Syndrome في الأطفال والمراهقين ممن لديهم أعراض ظاهرة. قد يشير أيضاً زيادة تركيز الأمونيا إلى وجود عيب سابق في إنزيمات دورة اليوريا لم يتم تشخيصه من قبل.

    4.  ويشير أيضاً ارتفاع مستوى الأمونيا إلى اعتلالات كبدية أو كلوية. 

      ·  كما يمكن ملاحظة انخفاض مستوى الأمونيا مترافقة مع النزوف الهضمية وبعد المجهود العضلي، وتعاطي بعض الصادات الحيوية مثل Neomycin.

يجري تحليل الأمونيا على عينات دم شريانية، ويتم السحب دون ربط الذراع لتجنب تحرر الأمونيا بشكل أكبر وإعطاء نتائج كاذبة، وذلك بعد 8 حمية ساعات على الأقل.  

ومن أهم طرائق قياس الأمونيا – Ammonia الموجودة في الدم تكون اعتماداً على مبدأ الانتشار الحلولي باستخدام جهاز PocketChem BA (PA-4140) المصنَّع من شركة Arkray. 

وجدير بالذكر أن القيم الطبيعية لأمونيا الدم تتراوح بين (15 إلى 45 u/dl  و 11 إلى 32 umol/l). 

Anti-CCP

الواسمات البيولوجية في تشخيص وتقييم التهاب المفاصل الرثوي

Biologic markers in the diagnosis and assessment of rheumatoid arthritis 

تُعَد الواسمات البيولوجية، التي يطلق عليها عادة "الواسمات الحيوية"، إحدى الخصائص البيولوجية (مثل الدم أو السائل الزليل في المفاصل) حيث يمكن قياسها بشكل موضوعي وتعمل كمؤشرات للعمليات الطبيعية أو المرضية أو كمشعرات للاستجابة للعلاج .

في المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الرثياني (RA) يطبق هذا المصطلح عادة على مؤشرات التشخيص أو الإنذار، مثل العامل الرثياني (RF)، أو للمشعرات المستخدمة لتقييم فعالية المرض، مثل بروتينات الطور الالتهابي الحاد.

 الواسمات البيولوجية الرئيسية المفيدة سريرياً لتشخيص RA هي RF والأجسام المضادة للببتيدات citrullinated (ACPA). كما أن وجود RF أو ACPA يُنذر بحصائل وظيفية وشعاعية أسوأ، ولكن لايمتلك أي منهما لوحده نوعية كافية لتأكيد تشخيص الداء الرثياني بشكل نهائي، حيث يختلف الإنذار بشكل كبير بين المرضى الذين لديهم إيجابية مصلية لهذه الواسمات عن المرضى سلبيي المصل، على التوالي.

وتشمل المشعرات  البيولوجية الرئيسية  المفيدة سريرياً لدى مرضى الداء الرثياني والتي تساعد في تقييم فعالية المرض والتنبؤ بالنتائج الوظيفية والشعاعية : بروتينات الطور الالتهابي الحاد، لا سيما سرعة التثفل (ESR) والبروتين الارتكاسي C (CRP). 

● تشمل الواسمات البيولوجية التي لا تزال قيد الدراسة ما يلي: 

الاضطرابات المناعية (أو المصلية): أنواع متنوعة أخرى من ACPA التي كانت قيد الدراسة و التطوير قبل التوافر واسع النطاق لضد (CCP: anti-cyclic citrullinated peptides )

وضد (MCV: anti-mutated citrullinated vimentin)

وهذه الأضداد تشمل مايلي: عامل الضد النووي، أضداد الكيراتين antikeratin، أضداد anti-Sa antibodies، والأضداد الذاتية الأخرى؛ وغيرها من الواسمات المناعية.

• العوامل الوراثية التي قد تؤثر على تطور وشدة RA، بما في ذلك مستضد الكريات البيضاء البشري human leukocyte antigen (HLA)، والنمط الجيني لمصفوفة الميتالوبروتيناز (MMP)، والنمط الجيني المرتبط بالإنترلوكين (IL) -10.

• المقاييس الأخرى للاستجابة في المرحلة الحادة (مثل IL-6)، التي تم الحصول عليها كجزء من العملية الالتهابية، بالإضافة إلى قياس ESR و CRP

• جزيئات كبيرة نوعية  للأنسجة المكونة والمجاورة للمفاصل، مثل الغضروف والعظام والغشاء الزليل، التي تتحرر في الدورة الدموية أو تفرز في البول كجزء من العمليات التنكسية والتعويضية.

أضداد الAnti-CCP

بمقايسة الـ CCP-Anti في اختبار ELISA لـ ACPA، يتم استبدال بقايا الأرجينين بواسطة سيترولين في خليط من CCP، مما يزيد من حساسية الفحص لـ ACPA.

لقد حسّنت اختبارات الجيل الأحدث، بما في ذلك فحوصات الأضداد لـ Anti-CCP من الجيل الثاني (مضاد لـ CCP2)، حساسية نوعية الاختيار مقارنة بمقايسة لـ Anti-CCP من الجيل الأول. 

نقاط هامة تخص التحليل :

قد يكون Anti-CCP إيجابي في أمراض أخرى غير الرثياني- على الرغم من أن اختبار ACPA أكثر نوعية  من RF للداء الرثياني، يمكن أن تحدث نتائج إيجابية في أمراض أخرى مثل السل، وأحياناً الداء الرئوي المزمن. على سبيل المثال:

كان هناك عدم تجانس كبير في أداء الاختبار، والذي نتج عن الاختلافات في تصميم الدراسة، ومرحلة المرض، ونوع ACPA المستخدمة في دراسة معينة.

● في الدراسات الحشدية للمرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الرثياني لأقل من عامين، كانت حساسية الـ Anti-CCP2 و RF متساوية تقريباً (58 مقابل 56٪)، لكن النوعية كانت أعلى بشكل ملحوظ بالنسبة لـ Anti-CCP2 (96 مقابل 86٪).

● لم تكن هناك أدلة كافية لتحديد ما إذا كان الجمع بين لـ Anti-CCP2 و RF يوفر فائدة أكبر من استخدام الـ Anti-CCP2 لوحده.

● تم الإبلاغ عن أضداد الـ Anti-CCP في الذئبة الحمامية الجهازية SLE وصلابة الجلد الجهازية SS ، وعادة ما يكون ذلك بالترافق مع التهاب المفاصل التآكلي. على سبيل المثال، 17 % من مجموعة مؤلفة من 335 مريض يعانون من مرض الذئبة الحمامية الجهزية كان Anti-CCP إيجابياً في دراسة واحدة، وفي أخرى، 10 % من 155 مريضا على التوالي لديهم صلابة جلد جهازية كان الـ Anti-CCP إيجابياً. ومع ذلك، في مثل هذه الحالات، يقترح بعض الخبراء إعادة تصنيف مثل هؤلاء المرضى على أنهم متلازمة التراكب SLE-RA أو تراكب SS / RA ، على التوالي.

تم العثور على ACPA أيضا في 8 إلى 16 في المئة من المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الصدفي. غالبا ما توجد في المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل التآكلي، ولكن قد تكون موجودة في المرضى الذين يعانون من الصدف الشديد في حالة عدم وجود التهاب المفاصل أصلاُ.

● لوحظ زيادة في انتشار أضداد الـ Anti-CCP في مرضى السل الفعال (TB).

يتراوح معدل الإيجابية المصلية بشكل متفاوت بين الدراسات  حيث أن بعض الدراسات خلصت بنسبة عالية من 32 إلى 39 بالمائة وبعض الدراسات انتهت بنسبة منخفضة إلى أقل من 7 بالمائة. العديد من المرضى المصابين بالسل و Anti-CCP أيضاً لديهم أضداد لببتيد دوري يحتوي على بقايا أرجينين غير معدلة.

● على النقيض من الRF، نادراً ما توجد أضداد لـ Anti-CCP في مصل المرضى إيجابيي فيروس التهاب الكبد الوبائي C (HCV).

● في دراسة شملت 257 مريضاً يعانون من عوز ألفا 1 أنتي تريبسين (AATD) و 113 مريضاً يعانون من الداء الرئوي الانسدادي المزمن، تم الكشف عن أضداد لـ Anti-CCP في 3 و 5٪ من المرضى على التوالي. ومن الجدير بالملاحظة لدى المرضى الذين يعانون من AATD، لم يكن هناك اختلاف في وجود الأضداد Anti-CCP بين المدخنين وغير المدخنين.

إنذار Anti-CCP و RA – إن مرضى الداء الرثياني المبكر إيجابيي ACPA في خطر متزايد من تخرب المفاصل المتطور، وقد يتنبأ اختبار ACPA بحصول تآكل السطوح المفصلية بشكل أكثر فعالية من RF. وقد تجلى ذلك في مجموعة مكونة من 145 مريض، حيث كان هناك تخرباً شعاعياً ظاهرياً أكبر بعد خمس سنوات من المراقبة في أولئك الذين لديهم ACPA قابل للكشف مقارنة مع أولئك الذين كان لديهم RF إيجابياً. كما كان وجود ACPA أيضاً تنبأ بالتخرب الشعاعي السريع في دراستين تضمنت 183 و 279 مريض سويدي مصابين بال RA المبكر. 

يبدو أيضاً أن اختبار ACPA الإيجابي يتنبأ بخطر متزايد للتخرب الشعاعي في المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل القليل أو العديد المبكر، الذين يكون لديهم IgM-RF- سلبي. وقد تجلى ذلك في دراسة مستقبلية شملت 178 مريضاً من هذا النوع. كان التقدم الإشعاعي (أكثر من 5 وحدات من مقياس شارب) (Sharp score) أكثر تواتراً في المرضى إيجابيي ACPA من أولئك الذين لديهم نتيجة اختبار سلبي (40 مقابل 5 في المئة). وتوقع اختبار الـ Anti-CCP بالنسبة لـ ACPA بشكل صحيح ما إذا كان هناك تخرب إشعاعي يزداد سوءاً أم لا في 83 في المئة. وقد لوحظت نتائج مماثلة في دراسات أخرى.

العوامل الرثوية - RF هي الأجسام المضادة الموجهة ضد جزء Fc من الغلوبولين المناعي G (IgG).حيث تكون إيجابية في 75 إلى 80 في المئة من مرضى التهاب المفاصل الرثياني خلال مسار مرضهم. إن ارتفاع عيارIgM RF يمتلك  نوعية متوسطة لتشخيص التهاب المفاصل الرثياني في سياق التهاب المفاصل المزمن، وكان المعيار المصلي الوحيد المستخدم على نطاق واسع لعقود في تشخيص التهاب المفاصل الروماتويدي. ومع ذلك، فليس له قيمة تنبؤية تذكر في عامة السكان بسبب انخفاض معدل الانتشار الإجمالي لـ RA.

يظل اختبار IgM RF مفيداً في الممارسة السريرية، على الرغم من توافر اختبارات تشخيصية إضافية على نطاق واسع، خاصةً ACPA. حيث أن RF و ACPA من معايير RA. قد تكون نسبة صغيرة من المرضى الذين تم تشخيص إصابتهم بالتهاب المفاصل الرثياني في نهاية المطاف إيجابية بالنسبة لـ RF، ولكن ليس للـ ACPA، خاصة في المراحل المبكرة من عرضهم. وبالتالي، فإن قياس كل من RF و ACPA، بدلاً من ACPA وحده، يحسن نوعية وحساسية الاختبارات المصلية لتأكيد تشخيص RA.

علاوة على ذلك، يبدو أن العيار المرتفع من RA مؤشراً أفضل على شدة المرض، مما يدل على وجود ارتباط قوي مع المظاهر المفصلية الإضافية، مثل داء الرئة الخلالي والتهاب الأوعية، مما يبدو أنه الحال مع ACPA. كما أن وجود RF يزيد أيضاً من احتمال وجود استجابة سريرية كبيرة لريتوكسيماب بعد فشل العلاج بمثبط عامل نخر الورم (TNF). 

References; 

- Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American
College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis
Rheum 2010; 62:2569. 
- Quartuccio L, Fabris M, Salvin S, et al. Rheumatoid factor positivity rather than anti-CCP positivity, a lower disability and a lower number of anti-TNF agents failed are associated with response to rituximab
in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2009; 48:1557. 
- de Vries-Bouwstra JK, Goekoop-Ruiterman YP, Verpoort KN, et al. Progression of joint damage in early
rheumatoid arthritis: association with HLA-DRB1, rheumatoid factor, and anti-citrullinated protein
antibodies in relation to different treatment strategies. Arthritis Rheum 2008; 58:1293. 
 Lindqvist E, Eberhardt K, Bendtzen K, et al. Prognostic laboratory markers of joint damage in
rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2005; 64:196. 
- Bas S, Genevay S, Meyer O, Gabay C. Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies, IgM and IgA
rheumatoid factors in the diagnosis and prognosis of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2003;
42:677.
- Zeng X, Ai M, Tian X, et al. Diagnostic value of anti-cyclic citrullinated Peptide antibody in patients with
rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2003; 30:1451. 
- Avouac J, Gossec L, Dougados M. Diagnostic and predictive value of anti-cyclic citrullinated protein
antibodies in rheumatoid arthritis: a systematic literature review. Ann Rheum Dis 2006; 65:845. 
- Whiting PF, Smidt N, Sterne JA, et al. Systematic review: accuracy of anti-citrullinated Peptide
antibodies for diagnosing rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2010; 152:456. 
- Nijenhuis S, Zendman AJ, Vossenaar ER, et al. Autoantibodies to citrullinated proteins in rheumatoid
arthritis: clinical performance and biochemical aspects of an RA-specific marker. Clin Chim Acta 2004;
350:17. 
- Elkayam O, Segal R, Lidgi M, Caspi D. Positive anti-cyclic citrullinated proteins and rheumatoid factor
during active lung tuberculosis. Ann Rheum Dis 2006; 65:1110. 
- Kakumanu P, Yamagata H, Sobel ES, et al. Patients with pulmonary tuberculosis are frequently positive
for anti-cyclic citrullinated peptide antibodies, but their sera also react with unmodified argininecontaining
peptide. Arthritis Rheum 2008; 58:1576. 
- Mori S, Naito H, Ohtani S, et al. Diagnostic utility of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies for
rheumatoid arthritis in patients with active lung tuberculosis. Clin Rheumatol 2009; 28:277. 
- Wood AM, de Pablo P, Buckley CD, et al. Smoke exposure as a determinant of autoantibody titre in α₁- antitrypsin deficiency and COPD. Eur Respir J 2011; 37:32. 
- Qing YF, Zhang QB, Zhou JG, et al. The detecting and clinical value of anti-cyclic citrullinated peptide
antibodies in patients with systemic lupus erythematosus. Lupus 2009; 18:713. 
- Kakumanu P, Sobel ES, Narain S, et al. Citrulline dependence of anti-cyclic citrullinated peptide
antibodies in systemic lupus erythematosus as a marker of deforming/erosive arthritis. J Rheumatol
2009; 36:2682. 
- Chan MT, Owen P, Dunphy J, et al. Associations of erosive arthritis with anti-cyclic citrullinated peptide
antibodies and MHC Class II alleles in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2008; 35:77.
- Bogliolo L, Alpini C, Caporali R, et al. Antibodies to cyclic citrullinated peptides in psoriatic arthritis. J
Rheumatol 2005; 32:511. 
- Böckelmann R, Gollnick H, Bonnekoh B. Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in psoriasis patients
without arthritis. Arthritis Rheum 2006; 54:1701. 
- Meyer O, Labarre C, Dougados M, et al. Anticitrullinated protein/peptide antibody assays in early
rheumatoid arthritis for predicting five year radiographic damage. Ann Rheum Dis 2003; 62:120.
- Rönnelid J, Wick MC, Lampa J, et al. Longitudinal analysis of citrullinated protein/peptide antibodies
(anti-CP) during 5 year follow up in early rheumatoid arthritis: anti-CP status predicts worse disease
activity and greater radiological progression. Ann Rheum Dis 2005; 64:1744. 
- Jansen LM, van Schaardenburg D, van der Horst-Bruinsma I, et al. The predictive value of anti-cyclic
citrullinated peptide antibodies in early arthritis. J Rheumatol 2003; 30:1691.
- van der Helm-van Mil AH, Verpoort KN, Breedveld FC, et al. Antibodies to citrullinated proteins and
differences in clinical progression of rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2005; 7:R949. 
- Bukhari M, Thomson W, Naseem H, et al. The performance of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies
in predicting the severity of radiologic damage in inflammatory polyarthritis: results from the Norfolk
Arthritis Register. Arthritis Rheum 2007; 56:2929.